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Les verrues génitales externes : mise à jour thérapeutique

Marni C. Wiseman, MD, FRCP

Section de dermatologie, Université du Manitoba, Faculté de médecine, Winnipeg, Manitoba
CancerCare Manitoba, Winnipeg, Manitoba

Introduction

Les verrues génitales externes sont une infection courante causée principalement par le virus du papillome humain (VPH) des types 6 et 11. Les verrues génitales externes ont un impact négatif sur le fonctionnement psychosocial du patient, et constituent un co-facteur d’infection pour les autres infections transmises sexuellement (ITS), car elles permettent une porte d’entrée dans la peau plus facile. Les thérapies appliquées à la fois par le patient et le dispensateur des soins peuvent être utilisées en tandem pour le traitement efficace des verrues génitales externes. Plus récemment, des stratégies prophylactiques qui utilisent les vaccins ont été mises en place afin de prévenir l’acquisition du VPH et la maladie qui en résulte. Également, l’introduction récente d’un nouveau immunomodulateur topique a encore élargi le spectre des thérapies disponibles.

Pathogenèse

Les verrues génitales externes sont causées par le virus du papillome humain (VPH).
Le viron VPH est petit et sans enveloppe; son revêtement protéique (capside) est composé de deux protéines structurales.
Le génome viral consiste en un seul ADN circulaire bicaténaire surenroulé de la taille d’environ 8000 paires de base¹.
> 200 types de VPH ont été identifiés dont environ 40 infectent le tractus ano-génital².
Les infections VPH sont classées en infections à faible risque ou à risque élevé selon leur potentiel oncogène^3,4.
Les types à risque élevé comprennent les VPH 16, 18.

Responsables de 100 % des cas de cancer du col et de 80 % des cancers ano-génitaux

Les types à faible risque comprennent les VPH 6, 11⁴.

Responsables de 95 % des cas de condylomes génitaux et périanaux externes
VPH 6 : 74,4 %
VPH 11 : 14,2 %
VPH 6 et 11 : 3,7 %

Les types de VPH à faible risque sont responsables de 10 % des néoplasies intra-épithéliales cervicales de grade 1, de 42 % des néoplasies intra-épithéliales vulvaires de faible grade apparentées, et de 100 % des papillomatoses respiratoires récurrentes.

Survol de la maladie

Épidémiologie

L’Organisation mondiale de la santé estime qu’il y a, dans le monde entier, 300 millions de cas d’infection au VPH ne présentant aucune anomalie visible, et 30 millions de cas actifs de verrues génitales externes.
On compte 1 million de nouveaux cas de verrues génitales externes chaque année aux États-Unis⁵.
La prévalence au Manitoba est (en 2004) de 165,2 par 100 000 hommes et 128,4 par 100 000 femmes⁶.
L’incidence en Colombie-Britannique (en 2004) est de 1,54 par 1000 hommes et 1,23 par 1000 femmes⁷.
Dans le Canada, on estime que l’incidence des verrues génitales était de 107 par 100 000 années-personnes en 1999 pour augmenter à 126 par 100 000 années-personnes en 2006⁷.
L’incidence la plus élevée chez les femmes est entre 20 et 24 ans (3,38 par 1000 femmes).
L’incidence la plus élevée chez les hommes est entre 25 et 29 ans (3,03 par 1000 hommes).

Le fardeau de la maladie

Impact psychosocial⁸

Sentiments de colère, de dégoût, de gêne
Peur du cancer du col
Inquiétude par rapport à la récurrence, la transmission, et l’efficacité du traitement
Modification du style de vie

Fardeau socioéconomique

Une augmentation de 60 % des visites chez le médecin au cours de la dernière décennie (É.-U.)⁹
Des coûts en soins de santé de 220 millions $ (É.-U. 2004, assurance privée)¹⁰
Une étude basée sur la population du traitement des verrues génitales externes en Colombie-Britannique a confirmé que cette maladie cause un lourd fardeau pour le système de santé⁷ :

Entre 1998 et 2006, 39 493 patients ont été diagnostiqués avec des verrues génitales externes, avec 43 586 épisodes.
L’incidence globale était de 1,26 par 1000 personnes, au coût moyen de 190 $ par épisode de traitement ce qui se chiffre à environ 1 million de dollars annuellement en coûts médicaux directs.
L’incidence et la prévalence des verrues génitales externes se comparent dans tout le Canada.

Histoire naturelle

Dans 65 % des cas, ce sont les patients qui observent les verrues génitales externes (52 % de femmes; 79 % d’hommes)⁸.
Dans 16 % des cas, c’est le médecin qui remarque les verrues génitales externes lors d’une visite (30 % de femmes; 1 % d’hommes)⁸.
Transmises la majorité des fois par contact sexuel (par exemple : génital/génital; oral/génital; génital/anal).
L’infection, rarement, peut aussi survenir lors d’une transmission périnatale (papillomatose laryngée) ou par des objets contaminés¹¹.
Les VPH s’introduisent dans l’épithélium basal à travers les abrasions ou les microabrasions.
Incubation (1 à 8 mois)
La réponse immune individuelle du patient débouche sur une croissance active ou l’endiguement de l’hôte (6 à 9 mois).
L’évolution clinique des verrues génitales externes comprend la rémission ou une infection persistante avec récurrences.
30 % disparaissent spontanément en 4 mois, 50 % à 6 mois¹².

Options de traitement (Tableau 1)

Pour le traitement initial, les patients risquent de préférer des thérapies qu’ils peuvent appliquer eux-mêmes.
Une thérapie d’association peut être plus efficace qu’une monothérapie.
Les mauvais répondeurs peuvent s’améliorer en changeant pour, ou en ajoutant, d’autres thérapies, ou en modifiant l’approche existante.
Selon les Lignes directrices canadiennes sur les ITS¹³, on groupe les thérapies grosso modo en traitements appliqués par le patient ou par le médecin :

Traitements appliqués par le médecin :

Résine de podophyllum (quand aucun autre traitement n’est disponible)
Excision chirurgicale
Cryothérapie
Acides bichloroacétique ou trichloroacétique

Traitements appliqués par le patient

Podophyllotoxine
Imiquimod

Thérapies cytodestructrices qui impliquent l’élimination physique ou la destruction chimique des verrues génitales externes :

Cryothérapie (azote liquide)
Techniques chirurgicales ou d’ablation (excision chirurgicale, laser à gaz carbonique, électrocautère)
Acides trichloroacétique ou bichloroacétique
Résine de podophyllum
Podophyllotoxine (0,5 %) – concentration standardisée de podophyllin purifié

Thérapie immunomodulatrice avec imiquimod topique

Modificateur de la réponse immune
Effets antiviraux et antitumoraux
Antagoniste du TLR-7
Induit une réponse immune de type Th1 et la génération de cytokines telles que l’interféron alpha
En cas de grossesse : catégorie C
Étant donné ses profils favorables d’efficacité, de sécurité et de tolérance, ainsi que de ses taux de récurrence les plus faibles, les Lignes directrices canadiennes sur les ITS¹⁴ recommandent l’utilisation de l’imiquimod avant d’initier des thérapies plus invasives telles que la destruction/excision ou les thérapies au laser.
Imiquimod en crème à 5 % (Aldara™)

Approuvé par Santé Canada en 1999
Officiellement indiqué pour le traitement des verrues génitales et périanales externes chez des adultes immunocompétents
Appliquer trois fois par semaine pendant jusqu’à 16 semaines spécifiquement sur l’endroit à traiter
Dans une étude clinique en Phase III, 72 % des femmes et 33 % des hommes ont eu une guérison complète des verrues au départ (les analyses n’ont pas inclus les nouvelles verrues ou les verrues non ciblées)¹⁵.
Les effets indésirables ont été : l’érythème (67 %), l’érosion (32 %), l’excoriation/la desquamation (25 %), l’oedème (16 %)¹⁵.

Imiquimod en crème 3,75 % (Vyloma™)

Approuvé par Santé Canada en mars 2011 pour le traitement topique des verrues génitales externes et des verrues anales (celles qui sont présentes au début de la thérapie ou qui apparaissent pendant la thérapie) chez des adultes immunocompétents
Développé dans le but de raccourcir la durée du traitement, simplifier le schéma posologique, et améliorer la tolérance, ce qui encourage l’observance
Deux récentes études identiques, stratifiées par sexe, randomisées, contrôlées par placebo portant sur 981 patients > 12 ans ayant de 2 à 30 lésions sur la zone inguinale, la région périanale, le corps pénien/le gland/ le prépuce, le scrotum, ou la vulve, ont démontré que l’imiquimod 3,75 %, appliqué une fois par jour, pour jusqu’à 8 semaines, était bien toléré et efficace dans le traitement des verrues génitales externes (Tableau 2 et Figure 1)^16,17.
On a jugé son efficacité d’après le nombre de verrues génitales externes (présentes au départ et les nouvelles).
Des patients ayant eu une guérison complète, presque 70 % avaient maintenu leur guérison à la douzième semaine post-thérapeutique¹⁷.
Les effets secondaires courants comprenaient la douleur, l’irritation et le prurit à l’endroit traité.

Méthode	Traitement	Commentaires
Thérapies antiprolifératives	Résine de podophyllum 10 à 25 %	Administrée par le médecin Élimination des verrues par la destruction des tissus infectés Potentiel de toxicité systémique, particulièrement si appliquée sur de grandes surfaces ou sur des patients ayant une insuffisance rénale Tératogène (mort foetale rapportée) Antimitotique (cause la nécrose des tissus) Les effets indésirables comprennent l’érythème, l’oedème, la douleur, les sensations de brûlure, les démangeaisons, une grave nécrose, et des cicatrices. Efficacité et puissance faible; durée de conservation incertaine.
Thérapies antiprolifératives	Podophyllotoxine 0,5 % en solution ou gel	Peut être appliquée par le patient (deux fois par jour pendant trois jours, s’abstenir pendant quatre jours; on peut répéter le cycle du traitement pendant jusqu’à 4 semaines); l’utilisation d’un protecteur cutané, par exemple : vaseline, devrait être utilisé sur la peau normale avoisinante. Faible coût, faible toxicité. Ne contient aucune substance mutagène, contrairement à celles qui se trouvent dans la résine de podophyllum. Toxicité systémique potentielle si appliquée sur de grandes surfaces; limiter l’utilisation sur les verrues génitales externes à trois fois par semaine pendant jusqu’à 4 semaines consécutives.
Thérapies immunomodulatrices	Imiquimod en crème	Application par le patient, ce qui peut améliorer l’observance par le patient. Améliore la réaction immune cytotoxique qui se manifeste généralement sous forme d’une réponse inflammatoire. Le faible taux de récurrence est dû à la diminution de la charge virale et/ou à l’induction d’une mémoire immune cellulaire spécifique au VPH. Les effets néfastes sont légers à modérés et comprennent un érythème local et une érosion au point d’application.
	Imiquimod à 5 %	Appliquer l’imiquimod 5 % directement sur la peau affectée trois fois par semaine pendant jusqu’à 16 semaines; utiliser un jour sur deux; laisser sur l’endroit affecté pendant 6 à 8 heures avant de l’enlever avec du savon et de l’eau. Si le degré d’inflammation inquiète, diminuer la fréquence d’application ou interrompre temporairement la thérapie.
	Imiquimod à 3,75 %	Appliquer l’imiquimod 3,75 % quotidiennement au coucher pendant jusqu’à 8 semaines. Réduit la durée du traitement; une administration de doses simplifiée à une fois par jour améliore la tolérance.
Thérapies de destruction/excision Pour une maladie plus étendue Peut nécessiter une anesthésie locale ou générale Les cicatrices et des modifications pigmentaires sont courantes	Acide trichloroacétique topique 85 % ou acide bichloroacétique	Causent une destruction cellulaire par cautérisation chimique Très efficace pour le traitement des petites lésions humides L’atteinte des tissus avoisinants peut être réduite au maximum en les protégeant avec de la vaseline Si l’acide trichloroacétique est appliqué sur des tissus non affectés, instruire le patient sur la nécessité de les laver avec un savon liquide ou du bicarbonate de soude Peut causer douleur et ulcération Peu dispendieux; sécuritaire pendant la grossesse
	Cryothérapie locale	Le mode le plus destructeur; peu dispendieux Exige de geler avec de l’azote liquide Facile à utiliser et sans effets systémiques Peut provoquer douleur, ulcération et altérations pigmentaires Sécuritaire pendant la grossesse
	Électrodessiccation	Les verrues sont brûlées avec un courant électrique de faible voltage
	Excision avec ciseaux, curette ou scalpel	Produit une élimination définitive des tissus anormaux Particulièrement appropriée pour les plus grosses verrues exophytiques Une anesthésie locale est obligatoire
	Destruction par ablation au laser	La thérapie au laser à gaz carbonique est généralement réservée pour les verrues étendues ou résistantes au traitement Peut exiger un long temps de guérison; est coûteuse
Thérapie d’association Peut fournir un meilleur résultat que la monothérapie	Destruction/excision + imiquimod	La cryothérapie associée à l’imiquimod semble être très couramment utilisée La thérapie initiale avec l’imiquimod peut diminuer la taille des verrues et améliorer les résultats chirurgicaux Le traitement initial avec l’imiquimod suivi de l’excision des lésions résiduelles peut donner une guérison prolongée des verrues génitales externes, particulièrement si une monothérapie initiale a été insuffisante
	Destruction/excision + cidofovir	Grâce à la forte activité antivirale du cidofovir, il a été utilisé avec succès sous forme de gel topique chez les patients réfractaires
Tableau 1: Survol des options thérapeutiques pour les verrues génitales externes^14-20

Siège	Guérison complète (Sur la base du protocole)	Guérison complète (Intention de traiter - ITT)	Guérison partielle (> 75 %) (Sur la base du protocole)
Global	33,8	28,3	45,9
Global chez les femmes	43,1	36,6	56,2
Vulve	51,0
Périnée	64,9
Périanal	78,5
Inguinal	45,0
Global chez les hommes*	22,7	18,6	33,6
Tableau 2: de guérison globaux et par zone anatomique spécifique, selon sexe, à la suite d’un traitement avec la crème d’imiquimod à 3,75 %^16,17 * Les taux de guérison par zone anatomique spécifique chez les hommes n’ont pas encore été publiés. ITT : intention de traiter; l’analyse immédiate comprend tous les sujets randomisés Sur la base du protocole : seules les données des sujets adhérents ont été analysées

Figure 1: Modification du nombre de verrues comparativement au nombre de base (axe de gauche, cercle) comparativement au résultat final de la réaction cutanée locale (RCL) (axe de droite, carré) pour l’imiquimod 3,75 % chez les femmes. Modifié de Baker et coll.¹⁶

Prévention

Deux vaccins pour la prévention de l’acquisition du VPH sont disponibles :

Vaccin quadrivalent (types 6, 11, 16, 18 du VPH) - Gardasil®²¹

Prévention des verrues génitales externes causées par le VPH 6, 11, du cancer cervical et autres cancers causés par les VPH 16, 18, y compris les cancers de la vulve et du vagin, la néoplasie intraépithéliale cervicale, la néoplasie intraépithéliale vulvaire, et la néoplasie intraépithéliale vaginale
Indiqué chez les femmes âgées de 9 à 45 ans
Indiqué chez les hommes âgés de 9 à 26 ans

Vaccin bivalent (types 16,18 du VPH) - Cervarix®^22,23

L’adjuvant produit des taux très élevés d’anticorps sériques contre le VPH; excellente protection croisée contre les soustypes
Excellent pour la protection contre le cancer cervical et les autres cancers causés par les VPH 16,18
Ne protège pas contre l’acquisition des verrues génitales externes
Indiqué chez les femmes âgées de 10 à 25 ans

Conclusion

Les verrues génitales externes constituent un problème mondial. Le spectre des maladies, à la fois oncogènes et non oncogènes, causées par les VPH est large. Les verrues génitales externes sont une manifestation non oncogène des sous-types 6 et 11 du VPH. On a développé des stratégies thérapeutiques pour éliminer les verrues génitales externes, et des vaccins préventifs sont maintenant largement disponibles. Espérons que le développement de nouvelles molécules thérapeutiques ciblant les verrues génitales externes viendront s’ajouter aux outils actuels de l’arsenal thérapeutique pour le traitement contre le VPH, et faciliter l’éradication de cette maladie courante.

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